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metadata.dc.type: Tese
Title: Estudo dos mecanismos associados ao efeito tipo antidepressivo dos polifenóis hesperidina e mangiferina em camundongos
metadata.dc.creator: Donato, Franciele
metadata.dc.contributor.advisor1: Jesse, Cristiano Ricardo
metadata.dc.description.resumo: O transtorno depressivo é um dos mais prevalentes dos transtornos mentais graves que contribuem para uma porção significativa da incapacidade relacionada à doença em todo o mundo. Considerando as promissoras propriedades farmacológicas dos polifenóis, este estudo tem por objetivo a investigação do efeito tipo antidepressivo dos polifenóis hesperidina e mangiferina, bem como os mecanismos envolvidos em camundongos. Obtiveram-se os seguintes resultados: (i) hesperidina e hesperetina produziram um efeito tipo antidepressivo semelhante no teste de suspensão da cauda (TSC) no tratamento crônico. Além disso, o pré-tratamento com L-arginina, sildenafil ou com SNAP foram capazes de reverter o efeito antidepressivo da hesperidina no TSC. Uma dose subefetiva de L-NNA, 7-NI, MB ou ODQ em combinação com uma dose subefetiva de hesperidina produziram efeito tipo antidepressivo. Além disso, os níveis de nitrato/nitrito diminuíram no hipocampo em tratamentos agudo e crônico com hesperidina. O tratamento crônico com hesperidina aumentou os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro do hipocampo. A hesperidina inibiu a via L-arginina-NO-GMPc; (ii) a administração de TEA, glibenclamida, caribdotoxina ou apamina combinada com uma dose subefetiva de hesperidina foram capazes de produzir um efeito tipo antidepressivo sinégico em TSC. Além disso, o efeito tipo antidepressivo provocado por uma dose efetiva de hesperidina no TSC foi abolido pelo tratamento com cromacalim ou minoxidil. Estes resultados sugerem que o efeito antidepressivo da hesperidina na TSC pode envolver, pelo menos em parte, a modulação da excitabilidade neuronal através da inibição dos canais de K+ e pode atuar através de um mecanismo dependente da inibição da via L-arginina-NO; (iii) mangiferina produziu um efeito tipo antidepressivo no teste do nado forçado (TNF) e TSC. O pré-tratamento com PCPA aboliu completamente o efeito tipo antidepressivo induzido pela mangiferina. O pré-tratamento com WAY100635, mas não com SB 224289, ritanserina, MDL 72222, GR 125487 ou SB 269970 preveniu o efeito tipo antidepressivo da mangiferina no TSC. O tratamento combinado de mangiferina com paroxetina ou sertralina demonstrou efeito tipo antidepressivo. Também aumentou os níveis de 5-HT hipocampal, enquanto os níveis de 5-HIAA diminuíram no córtex cerebral. A razão 5-HIAA/5-HT reduziu significativamente no hipocampo e córtex cerebral. Além disso, a mangiferina inibiu significativamente a captação sinaptosomal de [3H] 5-HT. Tomados em conjunto, a mangiferina demonstrou que o efeito tipo antidepressivo foi mediado pelos receptores 5-HT1A, provavelmente devido a alterações na modulação do sistema serotoninérgico, diminuindo o "turnover" de 5-HT e bloqueando a recaptação de 5-HT; (iv) o pré-tratamento com sulpirida, mas não com SCH23390 ou v haloperidol, preveniu o efeito tipo antidepressivo da mangiferina no TSC. Um efeito tipo antidepressivo combinatório na co-administração de doses subefetivas de mangiferina com apomorfina, mas não com SKF 38393. Efeito tipo antidepressivo sinérgico da administração combinada de doses sub-efetivas de bupropiona com mangiferina. Além disso, uma tendência para aumentar os níveis de dopamina, associado a uma diminuição nos níveis de DOPAC e HVA no córtex cerebral, hipocampo e estriado, enquanto reduções significativas, foram observadas apenas em níveis de DOPAC no hipocampo. Verificou-se também uma diminuição significativa no "turnover" de dopamina no hipocampo e estriado. Estes resultados indicam que o efeito antidepressivo da mangiferina depende da modulação do sistema dopaminérgico, mediado pelos receptores D2 da dopamina. Portanto os resultados sugerem que estes polifenóis podem ser uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da depressão, assim como a sua associação com antidepressivos convencionais, que poderia ser usado para reduzir a dose destes fármacos.
Abstract: Depressive disorder is one of the most prevalent of serious mental disorders that contribute to a significant portion of illness-related disability across the world. Considering the promising pharmacological properties of polyphenols, this study aims the investigation the antidepressant-like effect of polyphenols hesperidin and mangiferin, as well as the mechanisms involved in this effect in mice. The following results were obtained: (i) hesperidin and hesperetin produced similar antidepressant-like effect in tail suspension test (TST) in chronic treatment. Besides, the pretreatement with L-arginine, sildenafil or with SNAP were able to reverse the antidepressant-like effect of hesperidin in the TST. A subeffective dose of L-NNA, 7-NI, MB, or ODQ in combination with subeffective dose of hesperidin produced an antidepressant-like effect. Further, nitrate/nitrite levels decreased in the hippocampus in acute and chronic treatments with hesperidin. Chronic treatment with hesperidin increased in the levels hippocampal brain-derived neurotrophic factor. The hesperidin inhibited L-arginine-NO-cGMP pathway; (ii) the administration of TEA, glibenclamide, charybdotoxin, or apamin combined with a subeffective dose of hesperidin were able to produce a synergistic antidepressant-like effect in TST. Moreover, the antidepressant-like effect elicited by an effective dose of hesperidin in TST was abolished by the treatment with cromakalim or minoxidil. These results suggest that the antidepressant-like effect of hesperidin in TST may involve, at least in part, the modulation of neuronal excitability through inhibition of K+ channels and may act through a mechanism dependent on the inhibition of L-arginine-NO pathway; (iii) mangiferin produced an antidepressant-like effect in the forced swimming test (FST) and TST. Pretreatment with PCPA completely abolished the antidepressant-like effect induced by mangiferin. Pretreatment with WAY100635, but not with SB 224289, ritanserin, MDL 72222, GR 125487 or SB 269970 prevented the antidepressant-like effect of mangiferin in the TST. Combined treatment of mangiferin with paroxetine or sertraline demonstrated antidepressant-like effect. Also increased the hippocampal 5-HT levels, whereas 5-HIAA levels decreased in the cerebral cortex. The ratio of 5-HIAA/5-HT reduced significantly in the hippocampus and in cerebral cortex. Furthermore, mangiferin inhibited significantly synaptosomal [3H] 5-HT uptake. Taken together, mangiferin demonstrated that the antidepressant-like effect was mediated by 5-HT1A receptors, probably due to alterations in the modulation of serotonergic system, decreasing the 5-HT turnover and blocking 5-HT reuptake; (iv) pretreatment with sulpiride, but not with SCH23390 or haloperidol prevented the antidepressant-like effect of mangiferin in the TST. A combinatory antidepressant-like effect in co-administration of subeffective doses of mangiferin vii with apomorphine, but not with SKF 38393. Synergistic antidepressant-like effect of the combined administration of a subeffective doses of bupropion with mangiferin. In addition, tendency to increase the dopamine levels, associated with a decrease in DOPAC and HVA levels in the cerebral cortex, hippocampus and striatum, while significant reductions, were only observed in levels of DOPAC metabolite in the hippocampus. We also found a significant decrease in the dopamine turnover in the hippocampus and striatum. These results indicate that antidepressant-like the effect of mangiferin depends of the dopaminergic system modulation, mediated by dopamine D2 receptors. Therefore, altogether the results suggest that these polyphenols may be a novel therapeutic strategy for the treatment of depression, as well as its association with conventional antidepressants, which could be used to reduce the dose of these drugs.
Keywords: Antidepressivo
Polifenóis
Flavonoides
Xantonas
Hesperidina
Mangiferina
Antidepressant
Polyphenols
Flavonoids
Xanthones
Hesperidin
Mangiferin
metadata.dc.subject.cnpq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS
metadata.dc.language: por
metadata.dc.publisher.country: Brasil
Publisher: Universidade Federal do Pampa
metadata.dc.publisher.initials: UNIPAMPA
metadata.dc.publisher.department: Campus Uruguaiana
metadata.dc.publisher.program: Doutorado em Bioquímica
Citation: DONATO, Franciele. Estudo dos mecanismos associados ao efeito tipo antidepressivo dos polifenóis hesperidina e mangiferina em camundongos. 142 p. Tese (Doutorado em Bioquímica) – Universidade Federal do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, 2017.
metadata.dc.rights: Acesso Aberto
URI: http://dspace.unipampa.edu.br:8080/jspui/handle/riu/4629
Issue Date: 11-Mar-2017
Appears in Collections:Mestrado e Doutorado em Bioquímica

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